Działania niepożądane terapii łączonej stosowanej w leczeniu czerniaka – wemurafenibu i kobimetynibu

Działania niepożądane terapii łączonej stosowanej w leczeniu czerniaka – wemurafenibu i kobimetynibu

Mutacje genu BRAF dotyczące kodonu 600 (walina) prowadzą do konstytutywnej aktywacji białek BRAF i hiperproliferacji komórkowej przy nieobecności czynników wzrostu, które w warunkach fizjologicznych są niezbędne. Wemurafenib to drobnocząsteczkowy inhibitor kinazy serynowo-treoninowej BRAF, wykazujący zdolność hamowania kinazy BRAF z aktywującymi mutacjami w kodonie 600. Natomiast kobimetynib to inhibitor szlaku kinazy MAP. Oba leki są zarejestrowane do leczenia skojarzonego osób chorych na nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka wykazującego mutację V600 genu BRAF.

Francuscy badacze z uniwersyteckiego szpitala dermatologicznego w Nantes w swojej pracy przedstawili opis 11 pacjentów, u których wskutek terapii skojarzonej wemurafenibem i kobimetynibem rozwinęła się polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms – DRESS). Rozpoznanie oparto na kryteriach diagnostycznych opracowanych przez międzynarodową grupę RegiSCAR, zajmującą się badaniem reakcji polekowych. Na tej podstawie uznano, że pewne rozpoznanie dotyczyło 6 pacjentów, a prawdopodobne 5. Zadziwiającym faktem był występujący u wszystkich osób wczesny początek objawów chorobowych, od 7 do 11 dni po przyjęciu pierwszej dawki, ponieważ typowo reakcja DRESS ma charakter opóźniony. Do obserwowanych zmian chorobowych należało zapalenie czerwieni wargowej, dotyczące 11 chorych, nadżerki na błonie śluzowej policzków i zaczerwienienie gardła u 6 pacjentów. Objawy utrzymywały się przez ponad 2 tygodnie, a ich całkowita remisja następowała średnio po 1 miesiącu. Co ciekawe, u 7 pacjentów odnotowano występowanie nietypowego zespołu Sweet’a, który stwierdzono na podstawie wyniku badania histopatologicznego.
U 3 pacjentów przeprowadzono diagnostykę za pomocą testów płatkowych z wemurafenibem i kobimetynibem – uzyskano wyniki negatywne. Interesujący okazał się wynik próby zastosowania innych inhibitorów BRAF i MEK – dabrafenibu i trametynibu – ponieważ nie obserwowano nawrotu objawów zespołu DRESS. Reaktywację zakażenia wirusem EBV, potwierdzoną wynikami badania PCR, stwierdzono u 7 pacjentów. Ponadto wykazano obecność antygenu HLA B44 u 5 osób, co jest ciekawym doniesieniem w kontekście opisywanego związku pomiędzy niektórymi antygenami układu zgodności tkankowej i ciężkimi reakcjami polekowymi. HLA B44 nigdy wcześniej nie był korelowany z zespołem DRESS. 
Autorzy pracy zwrócili uwagę, że nie udało im się wskazać czynników odpowiadających za wystąpienie opisywanych reakcji polekowych. Podkreślili, że w ich ośrodku częstość zespołu DRESS u pacjentów leczonych terapią skojarzoną wemurafenibem i kobimetynibem wynosi 16%.  Równocześnie wskazali na konieczność dokładnej obserwacji chorych, zwłaszcza na początku leczenia, i niezwłocznego zakończenia terapii w przypadku wystąpienia charakterystycznych objawów chorobowych. Ponadto według autorów trametinib i dabrafenib wydają się bezpieczną kontynuacją leczenia, nie związaną z ryzykiem nawrotu zmian.



Lek. Paulina Szczepanik-Kułak

Na podstawie:
Brégeon B., Bernier C., Josselin N.  i wsp. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome induced by combination of vemurafenib and cobimetinib in melanoma: A series of 11 cases. J Am Acad Dermatol 2019; 80(2): 558-562.

 

 

 

 

poprzedni artykuł